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[科研進(jìn)展]基因測序如何推動癌癥研究進(jìn)展

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時(shí)間:2015-12-21 12:13

一項(xiàng)新技術(shù)或產(chǎn)品的問世,在給人們帶來欣喜的同時(shí),也必然會引起一定的擔(dān)憂,當(dāng)然基因測序技術(shù)便是其中之一。近年來,基因測序技術(shù)被看作自疫苗問世以來進(jìn)行疾病預(yù)防及診斷治療最為重要的科學(xué)技術(shù)突破,該技術(shù)不僅可以大大降低遺傳相關(guān)的疾病發(fā)生率,減少嬰兒出生缺陷,還能夠?qū)崿F(xiàn)對疾病預(yù)測、預(yù)防、預(yù)警及個(gè)體化診療;但目前,國內(nèi)的基因測序市場卻并不讓人滿意,甚至亂得已無章可循。

  基因測序是一種新型的基因檢測技術(shù),能夠從血液或唾液中分析測定基因全序列,預(yù)測罹患多種疾病的可能性,個(gè)體的行為特征及行為合理,如癌癥或白血病等疾病。自上世紀(jì)90年代初開始,科學(xué)家們就開始涉足“人類基因組計(jì)劃”;傳統(tǒng)的測序方式是利用光學(xué)測序技術(shù),用不同顏色的熒光標(biāo)記四種不同的基因,然后用激光光源去捕捉熒光信號從而獲得待測基因的序列信息。雖然這種方法檢測可靠,但是價(jià)格不菲,一臺儀器的價(jià)格大約在50萬到75萬美元,而檢測一次的費(fèi)用也高達(dá)5千到1萬美元。

  而利用新型的基因測序技術(shù)可以使研究人員在短短2小時(shí)內(nèi)獲取基因信息,相比傳統(tǒng)的光學(xué)測序技術(shù)而言得到結(jié)果的速度提高了很多;同時(shí)檢測一次的費(fèi)用也降到了最低1千美元。

  有研究表明,人體內(nèi)總共約有3萬多個(gè)基因,人類的疾病大多與基因相關(guān),基因異常、基因受損都會引起對應(yīng)的蛋白質(zhì)或酶的功能變化,從而引起疾病。基因檢測就是通過血液以及其他體液或細(xì)胞中的DNA或RNA進(jìn)行檢測的技術(shù),從而使人們能了解自己的基因信息,預(yù)知身體患疾病的風(fēng)險(xiǎn),通過改善生活環(huán)境和生活習(xí)慣,避免或延緩疾病的發(fā)生。而基因測序是基因檢測的方法之一。

  相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示:目前約有2500多種疾病已經(jīng)有了對應(yīng)的基因檢測方法,并在美國臨床合法應(yīng)用,甚至基因檢測已成為美國疾病預(yù)防的常規(guī)手段之一。在我國,基因測序被人們廣為熟知,應(yīng)該歸功于無創(chuàng)產(chǎn)前篩查高通量測序這一項(xiàng)目,即通過化驗(yàn)孕婦的血液,結(jié)合其他臨床信息,來綜合判斷胎兒患有唐氏癥的危險(xiǎn)程度。

  本文中盤點(diǎn)了基因測序與癌癥的關(guān)聯(lián)性研究。

  【1】澳發(fā)明新基因測序技術(shù)“捕獲測序”有助快速診斷血癌

  澳大利亞科學(xué)家發(fā)明了一種新的基因測序技術(shù),其精度大大高于現(xiàn)有方法。它就像一臺倍數(shù)更高的顯微鏡,可用于對基因組進(jìn)行精細(xì)研究,并幫助快速診斷血癌(即白血病)。

  這項(xiàng)技術(shù)被稱為“捕獲測序”,由新南威爾士大學(xué)和加文醫(yī)學(xué)研究所的科研人員開發(fā),發(fā)表在新一期英國《自然·方法學(xué)》雜志上。

  新南威爾士大學(xué)日前發(fā)布的公告稱,該技術(shù)可以精確測量樣本中多個(gè)特定基因的活躍程度,即使活躍程度非常低也能檢測出來。這種敏感性使它在生物醫(yī)學(xué)研究方面很有應(yīng)用前景。

  人體基因組中除了約2萬個(gè)負(fù)責(zé)制造蛋白質(zhì)的基因,還有大量不制造蛋白質(zhì)的“非編碼基因”,它們在人體發(fā)育、大腦功能等許多方面起到重要的調(diào)控作用。但很多這類基因的活躍程度很低,往往只在少數(shù)細(xì)胞里發(fā)揮作用,很難對其進(jìn)行詳細(xì)研究。

  “捕獲測序”技術(shù)能以更高精度分析基因組,類似于用像素更高的數(shù)碼相機(jī)去拍照片,可以更好地呈現(xiàn)當(dāng)前測序技術(shù)難以探查到的細(xì)節(jié),幫助深入了解非編碼基因。

  【2】腫瘤愈后監(jiān)控:一個(gè)可能被忽略的基因測序剛需市場

  2015年被業(yè)內(nèi)稱為基因測序臨床應(yīng)用的元年。

  4月8日,浙江迪安診斷技術(shù)股份有限公司(下稱“迪安診斷”)發(fā)布公告稱,其全資子公司杭州迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心有限公司取得了第一批“腫瘤診斷與治療項(xiàng)目高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)”資格。

  “公司將積極研究腫瘤篩查與靶向藥物伴隨診斷技術(shù)等,為腫瘤病人設(shè)計(jì)個(gè)性化治療方案?!钡习苍\斷在公告中寫道。迪安診斷是一家為各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供醫(yī)學(xué)診斷服務(wù)的醫(yī)學(xué)的公司。

  與迪安診斷一同獲得臨床應(yīng)用試點(diǎn)的基因公司還包括華大基因、達(dá)安基因和博奧生物,華大基因是中國規(guī)模最大的基因公司,達(dá)安基因是上市公司中唯一以基因?yàn)橹鳂I(yè)的公司,博奧生物獲得了基因產(chǎn)業(yè)的全部試點(diǎn)牌照和產(chǎn)品證書。此外,北京、上海、天津、湖南、廣東、浙江等省市的多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)和第三方檢驗(yàn)室入選臨床試點(diǎn)。

  博奧醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所總裁張治位稱,“2015年是中國高通量基因測序臨床應(yīng)用真正的元年,對產(chǎn)業(yè)發(fā)展和行業(yè)監(jiān)管可能具有歷史性意義,影響巨大?!?/p>

  “發(fā)放臨床試點(diǎn)牌照意味著商業(yè)化步伐的臨近,”北京知因科技有限公司董事長陸鳳林表示:“按照中國生物制藥的監(jiān)管慣例,試點(diǎn)牌照之后即是產(chǎn)品證書,腫瘤基因測序或?qū)⒊蔀槔^無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(NIPT)之后的又一個(gè)基因測序商業(yè)化項(xiàng)目?!?/p>

  【3】貝瑞和康:用基因測序技術(shù)開啟液體活檢新紀(jì)元

  二代測序技術(shù)的迅猛發(fā)展給臨床醫(yī)學(xué)不斷帶來革命式的發(fā)展,最為人們所熟知的無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測讓臨床醫(yī)生用前所未有的方式實(shí)現(xiàn)了胎兒遺傳病的精準(zhǔn)檢測。而在剛剛結(jié)束的CSCO學(xué)術(shù)年會上,將無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測引入中國的第一人--貝瑞和康周代星博士,又一次給臨床醫(yī)學(xué)帶來驚喜,這次是全新的腫瘤分子診斷技術(shù)--液體活檢。

  作為高通量測序技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化的先驅(qū),貝瑞和康在CSCO的首次亮相引發(fā)眾多專家的高度關(guān)注,而“ctDNA(循環(huán)腫瘤DNA)檢測”這個(gè)名詞則成為腫瘤分子檢測領(lǐng)域的熱議話題。昂科益腫瘤分子診斷是貝瑞和康推出的基于高通量測序平臺,以cSMART技術(shù)和目標(biāo)區(qū)域捕獲測序技術(shù)為核心的腫瘤基因檢測項(xiàng)目,包括靶向用藥檢測、化療用藥檢測、療效監(jiān)測、腫瘤遺傳易感基因檢測和個(gè)體化醫(yī)療全方位檢測等多項(xiàng)檢測服務(wù),其中擁有獨(dú)立知識產(chǎn)權(quán)的cSMART技術(shù)為臨床開創(chuàng)了真正意義上的“液體活檢”,為臨床腫瘤分子診斷提供了一條全新的思路。

  cSMART--環(huán)化單分子擴(kuò)增與重測序技術(shù),是貝瑞和康獨(dú)立研發(fā)、擁有國際知識產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù)之一。cSMART技術(shù)通過對腫瘤患者外周血中游離DNA片段進(jìn)行標(biāo)記、環(huán)化、反向PCR擴(kuò)增和高通量測序,以獨(dú)特的方式進(jìn)行計(jì)數(shù),能夠?qū)崿F(xiàn)對血漿中ctDNA的絕對定量檢測,靈敏度達(dá)1/10000,可以滿足片段化、低含量、低比例ctDNA檢測的要求,在擴(kuò)增過程中通過使用多組引物進(jìn)行多重反向PCR擴(kuò)增,又可同時(shí)檢測多基因、多位點(diǎn)突變。以cSMART技術(shù)為核心的昂科益腫瘤分子檢測,可以實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)式腫瘤分子診斷,克服傳統(tǒng)方法中存在的取樣困難、無法進(jìn)行動態(tài)實(shí)時(shí)檢測及腫瘤異質(zhì)性問題等弊端。

  【4】基因測序的發(fā)展趨勢與商業(yè)模式——探討精準(zhǔn)醫(yī)療

  隨著人類基因組測序技術(shù)的飛速提升、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的快速發(fā)展和大數(shù)據(jù)分析工具的日益完善,我們正進(jìn)入全新的醫(yī)療健康時(shí)代——精準(zhǔn)醫(yī)療。

  精準(zhǔn)醫(yī)療是一種基于“個(gè)人”的定制醫(yī)療模式,其以個(gè)體的組學(xué)信息和遺傳信息為基礎(chǔ),以環(huán)境、生活方式、既往病史及診療方式等為跟蹤對象,搜集全方位、可量化、有前瞻性和時(shí)效性的個(gè)體數(shù)據(jù),通過數(shù)據(jù)的綜合分析、挖掘形成有價(jià)值的醫(yī)學(xué)信息,最終設(shè)計(jì)出針對個(gè)體的最優(yōu)解決方案?;驕y序?yàn)閭€(gè)體提供連續(xù)基因大數(shù)據(jù),是精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)和重要實(shí)現(xiàn)途徑,制藥、器械、IT 等行業(yè)巨頭紛紛布局該領(lǐng)域。

  基因測序技術(shù)憑借靈敏度高、精度和通量高、價(jià)格低廉等優(yōu)勢,成為基因檢測技術(shù)中獲取人體基因組數(shù)據(jù)的主流技術(shù),通過將基因組數(shù)據(jù)與無線生物傳感器獲取的生命體征信息(如血壓、心跳、腦電波、體溫等),成像設(shè)備中的個(gè)體信息(如 CT、MRI、超聲等)以及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合,精準(zhǔn)醫(yī)療為個(gè)體提供全新的定制醫(yī)療。

  【5】腫瘤基因測序幫住針對性治療癌癥

  “讓我們測序你的腫瘤,或許我們能將其同擊敗這種惡性疾病的藥物匹配?!辈贿^,現(xiàn)實(shí)是基因組分析仍然僅為癌癥病人提供了一小部分幫助。“我們多半時(shí)候不知道如何處理這些信息?!泵绹~約斯隆·凱特林癌癥中心(MSKCC)研究人員Charles Sawyers表示。

  如今,美國和歐洲的一些大型醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心正期望通過匯集關(guān)于患者腫瘤基因組及其臨床結(jié)果的數(shù)據(jù)改變這一切。近日,美國癌癥研究協(xié)會(AACR)在一次于波士頓舉辦的會議上宣布了此項(xiàng)計(jì)劃。它的名字叫GENIE,是一個(gè)很繞口的首字母縮略詞,分別代表著基因組、證據(jù)、腫瘤形成、信息和交流。

  Sawyers表示,GENIE源自和其他癌癥中心同行的談話。他們正在以“令人難以置信”的速度積累腫瘤基因數(shù)據(jù)。截至目前,已有7家研究中心加入進(jìn)來,包括MSKCC、波士頓達(dá)納—法伯癌癥研究所、巴爾的摩約翰斯·霍普金斯大學(xué)以及加拿大和歐洲的3家機(jī)構(gòu)。AACR已提供200萬美元,用于在為期兩年的試點(diǎn)階段協(xié)調(diào)和儲存數(shù)據(jù)。

  這些中心一般向癌癥已經(jīng)擴(kuò)散的晚期癌癥病人提供測序。通常,它們不會測序全部的腫瘤基因組。相反,測序的是一系列已知癌癥基因,比如經(jīng)常在黑色素瘤中出現(xiàn)變異的BRAF,以及驅(qū)動很多肺部腫瘤生長的EGFR。隨后,測序報(bào)告通常交給一個(gè)決定其是否指向某種特定療法的專家委員會。不過,盡管BRAF和 EGFR突變能被藥物靶向,但腫瘤通常僅含有在癌癥中所起作用尚未被充分了解的罕見突變。

  【6】腫瘤基因測序可能誤導(dǎo)癌癥治療

  近日,來自約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們研究發(fā)現(xiàn),腫瘤基因組測序所獲得的遺傳變化線索,如果不先與癌旁組織的遺傳信息進(jìn)行比較,可能會誤導(dǎo)近一半癌癥患者的治療。

  約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心的研究人員稱,他們分析了超過800名癌癥患者的測序數(shù)據(jù)——由Personal Genome Diagnostics公司產(chǎn)生,表明如果沒有這種比較,在某些情況下試圖個(gè)性化癌癥治療可能是不合適的,患者可能會得到錯(cuò)誤的靶向治療。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際雜志Science Translational Medicine上。

  約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥生物學(xué)項(xiàng)目副主任、腫瘤學(xué)和病理學(xué)教授Victor Velculescu博士說:“越來越多的醫(yī)院和企業(yè)都開始對患者腫瘤進(jìn)行測序,試圖制定個(gè)性化療法。然而,許多機(jī)構(gòu)并沒有測定每名患者的正常組織,以過濾掉非癌癥相關(guān)的變化,并真正了解腫瘤中發(fā)生的是什么?!?/p>

  Velculescu解釋說,個(gè)性化的治療越來越多地靶定驅(qū)動一個(gè)人腫瘤的獨(dú)特遺傳變化,這取決于腫瘤基因的準(zhǔn)確評估,但并不是所有的癌癥基因改變與腫瘤直接相關(guān)。他解釋說,一些基因改變是所謂的生殖細(xì)胞變化,它們是從正常組織中遺傳的基因變化,在人與人之間有所不同。

  【7】Lancet Oncology:個(gè)性化抗癌藥療效與傳統(tǒng)治療無差異,但專家仍看好

  隨著基因組測序成本的下降,腫瘤學(xué)家開始研發(fā)以病人基因?yàn)榘袠?biāo)的昂貴新藥。然而近日發(fā)表在《 Lancet Oncology》的研究表明,個(gè)性化抗癌藥物的療效與比傳統(tǒng)治療相比,并無多大差異。

  芝加哥大學(xué)腫瘤學(xué)家Daniel Catenacci認(rèn)為對個(gè)性化抗癌藥物療效的驗(yàn)證很重要,因?yàn)槟壳霸絹碓蕉嗟哪[瘤學(xué)家專注這領(lǐng)域。本研究第一作者,巴黎居里研究所腫瘤學(xué)家Christophe Le Tourneau表示,在現(xiàn)實(shí)生活中,未經(jīng)過臨床驗(yàn)證的試驗(yàn)很常見。同時(shí)他對此現(xiàn)象表示理解,因?yàn)椴∪讼胍婊疃t(yī)生也想提供幫助。然而,給腫瘤基因突變患者以未獲批的個(gè)性化藥物治療可使研究進(jìn)入更好的臨床階段。

  如今越來越多的個(gè)性化藥物獲批準(zhǔn)用于治療特定的癌癥,但腫瘤學(xué)家希望這些藥物對其他類型癌癥也起作用。然而,超過30%的癌癥藥物未經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

  為了驗(yàn)證這些個(gè)性化藥物的療效,法國八個(gè)醫(yī)院的研究人員分析患者腫瘤遺傳或分子的異常狀態(tài)。研究人員隨機(jī)選出195名患者,其中部分患者接受針對性治療,部分接受傳統(tǒng)的化療。調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩種療效沒有顯著差異。

  休斯頓德克薩斯大學(xué)MD安德癌癥研究中心的腫瘤學(xué)家Apostolia Tsimberidou表示,該研究證明了個(gè)性化醫(yī)療試驗(yàn)隨機(jī)性的可行性。但在她看來,這次試驗(yàn)的設(shè)計(jì)比較糟糕,因?yàn)橥砥诩膊』颊呖赡軓膫€(gè)性化醫(yī)療中受益。同時(shí)她還表示,該試驗(yàn)沒有選擇最好的藥物作為評估對象,并依賴于一個(gè)簡單的方法來與癌癥突變匹配。

  【8】基因測序,揭示為何只有一部分乳腺癌復(fù)發(fā)

  雖然大多數(shù)乳腺癌可治愈,但有20%左右的病例會復(fù)發(fā)。日前,劍橋大學(xué)研究人員通過乳腺癌組織的基因檢測,揭示了乳腺癌復(fù)發(fā)的遺傳差異性。研究結(jié)果顯示乳腺癌復(fù)發(fā)病例有不同的基因圖譜,并建議研制靶向乳腺癌復(fù)發(fā)驅(qū)動基因的藥物。

  該研究由英國劍橋大學(xué)Wellcome Trust Sanger 研究所臨床腫瘤學(xué)家Lucy Yates博士引領(lǐng),Yates博士說:“我們的研究揭示了復(fù)發(fā)性腫瘤與非復(fù)發(fā)性腫瘤的驅(qū)動差異,該差異可能與乳腺癌復(fù)發(fā)有關(guān)。”

  本研究給存在乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者帶來新希望。此外,根據(jù)新發(fā)現(xiàn)的乳腺癌復(fù)發(fā)驅(qū)動基因研制靶向藥物,被診斷為高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)的患者可采用此類藥物來預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。該研究結(jié)果將在2015年的歐洲癌癥大會(ECC)公布,但具體數(shù)據(jù)已在ECC新聞發(fā)布會上公布。

  該研究比較了836個(gè)患者乳腺組織的基因組成,其中161名患者被確診復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。研究人員表示無論從復(fù)發(fā)乳腺癌樣本數(shù)量角度還是從基因測序的廣度,該研究是目前最大且最全面的研究,其關(guān)注與乳腺癌有關(guān)的365個(gè)基因。

  【9】Cancer cell:揭示腫瘤診斷新方法,基于血小板的RNA測序

  近日,來自阿姆斯特丹自由大學(xué)研究者在Cancer cell雜志上發(fā)表的一篇文章提出,基于腫瘤血小板(Tumor-educated blood platelets,TEPs)的RNA測序可用于泛癌癥分析、癌癥類型的區(qū)分和腫瘤基因突變診斷。

  結(jié)果表明,血小板的RNA測序可以區(qū)分癌癥患者與健康人,其準(zhǔn)確率達(dá)到96%,也能區(qū)分六種原發(fā)腫瘤類型,其準(zhǔn)確度達(dá)到71%,并能識別幾種腫瘤中發(fā)現(xiàn)的基因改變。領(lǐng)先于其他的液體活檢,基于TEPs的RNA測序可以通過查明原發(fā)腫瘤的部位對癌癥進(jìn)行精確的診斷。

  癌癥的診斷主要有通過臨床癥狀、放射學(xué)、生化檢測、腫瘤組織病理分析,以及越來越受歡迎的分子診斷。腫瘤組織樣本的分子分析已經(jīng)成為一種潛在的癌癥分類方法。因?yàn)榫植拷M織活檢,需要手術(shù)從腫瘤樣本取樣切片,這給患者帶來很大的痛苦,也不能頻繁進(jìn)行。因此基于血液的“液體活檢”,漸漸取代創(chuàng)傷性的組織活檢,被搬上了癌癥診斷的舞臺,如目前大熱的液體活檢:基于細(xì)胞游離DNA和血液循環(huán)腫瘤DNA的檢測等。

  【10】英國推進(jìn)基因測序治癌癥 化療或退歷史舞臺

  英國政府近日推出了一個(gè)名叫“十萬基因組計(jì)劃”的醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目,擬通過對基因組進(jìn)行測序,以有效確定引發(fā)癌癥和其他疑難疾病的基因。當(dāng)?shù)孛襟w評論稱,如果這一計(jì)劃順利實(shí)施并獲得成功,將是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大突破,今后對癌癥的治療將不必再通過化療來進(jìn)行。

  據(jù)了解,“十萬基因組計(jì)劃”需投入資金3億英鎊,將把科研得出的大量數(shù)據(jù)整合進(jìn)英國公共醫(yī)療體系當(dāng)中。英國將參與總共10萬個(gè)基因組中的7萬個(gè)基因組的有關(guān)測序工作??梢哉f,此次“十萬基因組計(jì)劃”是此前英國推出的“千人基因組計(jì)劃”的“升級版”。新的“十萬基因組計(jì)劃”并非只對癌癥患者特定的“癌癥基因”進(jìn)行測序,而是要對其進(jìn)行“全基因組測序”。從今年5月起,英國已在倫敦、劍橋等地醫(yī)院開始研究,英國各地的高校、科研機(jī)構(gòu)等也在協(xié)助英國衛(wèi)生部推進(jìn)這一計(jì)劃。報(bào)道說,英國目前已完成了100個(gè)基因組測序,年內(nèi)將達(dá)1000多個(gè),2015年達(dá)到1萬個(gè),2017年將全部完成。

  英國倫敦克拉福德診所醫(yī)生伯恩斯對本報(bào)記者說,迄今為止,化療仍是治療癌癥的主要途徑,但副作用較大,因此有必要找到對人體傷害較小的替代療法。繪制基因組圖譜有助于將來順利找到癌癥的替代療法,而正確掌握基因組圖譜也有利于癌癥以及其他疑難病癥的診斷、預(yù)防和治療。


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