我國(guó)分析測(cè)試中心被FDA警告：行業(yè)引起熱議
7月5日，山東省分析測(cè)試中心被FDA警告的消息，引起了行業(yè)熱議。
這件事情簡(jiǎn)而言之，即某企業(yè)生產(chǎn)的肝素原料出口到美國(guó)，該企業(yè)將其中的一個(gè)檢測(cè)項(xiàng)“多硫酸軟骨素（OSCS）核磁共振（NMR）檢測(cè)項(xiàng)目”外包給了山東省分析測(cè)試中心，但是該檢測(cè)過程中犯了幾個(gè)錯(cuò)誤，第一，檢測(cè)機(jī)構(gòu)日常檢測(cè)未運(yùn)行系統(tǒng)適用性；第二，檢測(cè)機(jī)構(gòu)在幾年前的一次檢測(cè)運(yùn)行了失敗的運(yùn)行系統(tǒng)適用性，但最終并未對(duì)失敗原因進(jìn)行調(diào)查，也并未對(duì)之前的檢測(cè)結(jié)果的有效性進(jìn)行確認(rèn)；第三，原始數(shù)據(jù)被刪，難以追溯，且拒絕FDA查看其它檢測(cè)客戶相關(guān)信息。
最終，該生產(chǎn)企業(yè)被FDA判處生產(chǎn)的是“假藥”。
根據(jù)美國(guó)的的cGMP原則——CFR211．22：
（a）The quality control unit shall be responsible for approving or rejecting drug products manufactured， processed， packed， or held under contract by another company．
（b）Adequate laboratory facilities for the testing and approval （or rejection） of components， drug product containers， closures， packaging material， in－process materials， and drug products shall be available to the quality control unit．
也就是說，企業(yè)不一定需要每一個(gè)檢測(cè)環(huán)節(jié)都要求自建檢驗(yàn)部門，可以將一些檢測(cè)外包給CRO／CMO。但有一點(diǎn)，企業(yè)需要對(duì)服務(wù)提供商進(jìn)行必要的供應(yīng)商審計(jì)，確保其遵循了FDA的相關(guān)規(guī)定。
事實(shí)上，這種現(xiàn)象在國(guó)內(nèi)非常普遍（不得不提2015年7月22日，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，嚴(yán)查藥品注冊(cè)，并掀起了藥品注冊(cè)申請(qǐng)自查和核查風(fēng)暴，該核查風(fēng)暴與此次FDA所查事件性質(zhì)一樣），當(dāng)然，據(jù)有自媒體報(bào)道，從另外一方面說，是否是FDA有意為之也未可知——畢竟伴隨著國(guó)際間交流和人員的流動(dòng)（例如，EU－US已經(jīng)開始共享現(xiàn)場(chǎng)檢查資源，CFDA和FDA也曾雙邊探討過類似話題），F(xiàn)DA對(duì)國(guó)內(nèi)行業(yè)現(xiàn)狀恐怕也是了了然的，新開檢查項(xiàng)目，無疑是一記警鐘，長(zhǎng)遠(yuǎn)看，對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)理解和執(zhí)行GMP未必是一件壞事。
附FDA給山東省分析測(cè)試中心的警告信全文：
美國(guó)FDA曾于2017年1月16－18日檢查了位于山東省濟(jì)南市歷下區(qū)科院路19號(hào)的藥品生產(chǎn)場(chǎng)所－－－山東省分析檢測(cè)中心。
該警告信總結(jié)了原料藥生產(chǎn)過程中嚴(yán)重違反CGMP的行為。
在檢查過程中發(fā)現(xiàn)，你們的原料藥生產(chǎn)、加工、包裝或保存的方法、場(chǎng)所或控制均不不符合CGMP要求，根據(jù)FDCA的501（a）（2）（B）以及21 U．S．C． 351（a）（2）（B）的條例，被認(rèn)為是摻假藥品。
為此，我們又詳細(xì)閱讀了你們公司曾于2017年2月20日的回復(fù)。
檢查期間，我們的工作人員發(fā)現(xiàn)了以下問題：
1． 未能確保測(cè)試程序是否健全，科學(xué)以及適當(dāng)，也無法確保API符合既定的質(zhì)量和／或純度標(biāo)準(zhǔn)。
你們的辦公場(chǎng)所是肝素和肝素相關(guān)藥品樣品分析的委托化驗(yàn)室，提供多硫酸軟骨素（OSCS）項(xiàng)目核磁共振（NMR）檢測(cè)服務(wù)，但是你們?cè)跈z測(cè)樣品的OSCS項(xiàng)目時(shí)，卻未認(rèn)真檢測(cè)和測(cè)試
未運(yùn)行系統(tǒng)適用性。
此外，你們?cè)?014年12月26日運(yùn)行了運(yùn)行了系統(tǒng)適用性，但系統(tǒng)適用性失敗，在失敗后，你們并未調(diào)查該系統(tǒng)失敗的原因，也沒有確認(rèn)在這之前的其它OSCS檢測(cè)結(jié)果是否準(zhǔn)確可靠。
在你們的回復(fù)中，你們說化驗(yàn)室很少運(yùn)行系統(tǒng)適用性，因?yàn)槟銈兛吹健案嗡貥?biāo)準(zhǔn)品和OSCS至少能在 （b）（4）中檢出”，你們承諾會(huì)在將來進(jìn)行樣品分析之前檢測(cè)系統(tǒng)實(shí)用性。
但是你們的回復(fù)是不充分的，因?yàn)槟銈儾]有調(diào)查和確認(rèn)上述所提到的其它OSCS檢測(cè)結(jié)果的有效性。
系統(tǒng)適用性檢測(cè)決定了精密度是否滿足要求，在開始樣品分析之前確保NMR儀器適合既定檢測(cè)，至關(guān)重要的是，證明系統(tǒng)適合于檢出肝素中的OSCS污染，避免儀器不正常工作時(shí)使得樣品錯(cuò)誤地通過檢測(cè)是非常重要的。
關(guān)于肝素的更多參考資料，參見行業(yè)指南：藥用和 醫(yī)療 器械用肝素：監(jiān)測(cè)肝素粗品的質(zhì)量。
2． 未能防止未經(jīng)授權(quán)進(jìn)入和修改數(shù)據(jù)，未能提供足夠的控制以防止數(shù)據(jù)修改和刪除。
你們質(zhì)量控制部門沒有基本的控制用以防止對(duì)你們電子存貯實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的修改。在我們的檢查期間，我們要求你們顯示肝素和肝素相關(guān)藥物樣品分析的原始電子數(shù)據(jù)，但是你們的化驗(yàn)分析師未能恢復(fù)所要求展示的數(shù)據(jù)，還解釋說他之所以刪除舊數(shù)據(jù)，是為了儲(chǔ)存更多新數(shù)據(jù)。
在你們的回復(fù)中，你們承諾說要修訂化驗(yàn)室計(jì)算機(jī)許可水平的程序，然而病沒有說明數(shù)據(jù)刪除的原因。
在檢查期間，你們提供了給了我們一份受委托進(jìn)行檢測(cè)的部分客戶名單，也包括他們進(jìn)行檢測(cè)的樣品信息和檢測(cè)結(jié)果，但是，你們拒絕提供為其它客戶所檢測(cè)的樣品數(shù)據(jù)，原因是未獲得其許可。
例如，你們未能提供包含有為XX客戶所檢測(cè)的樣品的信息，該公司為美國(guó)供應(yīng)鏈生產(chǎn)肝素和肝素有關(guān)藥品。
當(dāng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室工作人員延誤、否決、限制和拒絕檢查時(shí)，在該場(chǎng)所生產(chǎn)、加工、包裝和存貯的藥品，根據(jù)FDCA的501（j）會(huì)被作為摻假藥，詳情請(qǐng)參見上述指南。
這封警告信里所說的這些問題還并不是全部，你們應(yīng)盡快上述問題進(jìn)行調(diào)查和解決，以防止其再次發(fā)生。
在公司未能解決完這些問題時(shí)，F(xiàn)DA可能會(huì)擱置所有將你公司列為藥品生產(chǎn)的新申報(bào)和增補(bǔ)申報(bào)的批準(zhǔn)。
如果對(duì)提出的這些問題置若罔聞，這會(huì)讓FDA依據(jù)FDCA第801（a）（3）條和21 U．S．C． 381（a）（3）拒絕接受在上述地址生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)。
在收到該函后，請(qǐng)?jiān)?5個(gè)工作日內(nèi)回復(fù)，在回復(fù)中清詳細(xì)說明你們做了哪些工作來糾正這些問題，若不能在15個(gè)工作日內(nèi)解決以上偏差，說明延遲的原因以及完成計(jì)劃。
附英文全文
