【時事要聞】GMP實施中數(shù)據(jù)完整性控制策略研究
數(shù)據(jù)完整性是指在數(shù)據(jù)的整個生命周期內(nèi)，保證所有數(shù)據(jù)均完全、一致和準(zhǔn)確[1]。據(jù)2016年全國食品藥品醫(yī)療器械檢驗工作電視電話會議有關(guān)資料，國家食品藥品監(jiān)督管理總局?jǐn)?shù)據(jù)核查和對企業(yè)GMP檢查中，發(fā)現(xiàn)存在著數(shù)據(jù)完整性問題。全國藥檢系統(tǒng)每年有近百萬批次的產(chǎn)品抽樣檢驗，足以引起我們對數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)注和警覺。然而，盡管計算機(jī)化系統(tǒng)在藥品檢驗機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)（以下統(tǒng)稱機(jī)構(gòu)）已成為不可或缺的工具，但由于數(shù)據(jù)完整性控制工作開展的時間還不長，缺少足夠的資源和成形的經(jīng)驗，很多機(jī)構(gòu)對于怎樣更好地滿足法規(guī)的要求卻不知所措：一方面，擔(dān)心因為工作不充分而在被檢查時發(fā)現(xiàn)問題；另一方面，對于針對本項工作復(fù)雜、持續(xù)時間長的特點又感到無從下手。本文結(jié)合2015年12月1日施行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）附錄《計算機(jī)化系統(tǒng)》141（以下簡稱《系統(tǒng)》）有關(guān)條款的精神和作者的工作實踐，探討有關(guān)機(jī)構(gòu)科學(xué)有效地開展數(shù)據(jù)完整性工作應(yīng)采取的策略。
1 端正態(tài)度 把握根本
數(shù)據(jù)完整性工作，表面上看是為了不被查出或少查出問題，因而，有的機(jī)構(gòu)根據(jù)檢查的特點采取針對性、突擊性的措施，甚至補(bǔ)錄或者編造記錄企圖蒙混過關(guān)，反而導(dǎo)致數(shù)據(jù)的完整性降低。即使暫時通過了檢查，卻為以后埋下了“定時炸彈”；對于飛行檢查更是無法提前做好“精心”準(zhǔn)備。由于數(shù)據(jù)完整性問題而導(dǎo)致的藥品質(zhì)量事件，其后果比檢查中發(fā)現(xiàn)了問題嚴(yán)重得多。就如在牛奶中加入三聚氰胺，當(dāng)時的檢驗報告雖然合格了，但后來對消費者的健康和國內(nèi)的乳制品業(yè)都造成了傷害。
《系統(tǒng)》第二條規(guī)定：“計算機(jī)化系統(tǒng)代替人工操作時，應(yīng)當(dāng)確保不對產(chǎn)品的質(zhì)量、過程控制和其質(zhì)量保證水平造成負(fù)面影響，不增加總體風(fēng)險?！钡谌龡l規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)考慮患者安全、數(shù)據(jù)完整性和產(chǎn)品質(zhì)量。”由于檢查是一個隨機(jī)抽樣的過程，發(fā)現(xiàn)什么問題具有偶然性，但客觀存在的問題不會因為沒有被發(fā)現(xiàn)而消失，反而是一個隱患。如果我們以積極、正面的態(tài)度開展數(shù)據(jù)完整性工作，那么，具有良好的數(shù)據(jù)完整性，患者安全得到保障，則是必然的；遇到困惑時，根據(jù)《系統(tǒng)》制定的原則進(jìn)行判斷，就能找到正確的方向。
2 遵循個性 定制方案
對于數(shù)據(jù)完整性工作剛剛起步的機(jī)構(gòu)來說，往往想要復(fù)制同行的做法，但其方案并不完全適合自己，主要原因是：
2.1 機(jī)構(gòu)之間的差異
《系統(tǒng)》第七條規(guī)定：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立包含藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有計算機(jī)化系統(tǒng)清單，標(biāo)明與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)的功能?！毕嚓P(guān)的計算機(jī)化系統(tǒng)及功能清單沒有在法規(guī)中列出而由機(jī)構(gòu)自行建立。這表明：由于業(yè)務(wù)、管理和信息化程度的差異，機(jī)構(gòu)之間的計算機(jī)化系統(tǒng)和功能存在差異。有的機(jī)構(gòu)使用企業(yè)資源計劃系統(tǒng)（Enterprise Resource Planning，以下簡稱ERP）進(jìn)行試劑、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理；有的機(jī)構(gòu)則沒有應(yīng)用ERP。即使采用同一家供應(yīng)商的實驗室信息管理系統(tǒng)（Laboratory Information Management System，以下簡稱LIMS），不同機(jī)構(gòu)通過二次開發(fā)實現(xiàn)的功能也不盡相同。
2.2 計算機(jī)化系統(tǒng)之間的差異
《系統(tǒng)》第八條規(guī)定：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)指定專人對通用的商業(yè)化計算機(jī)軟件進(jìn)行審核”、“對定制的計算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行驗證?！眹H制藥工程協(xié)會ISPE頒布的《良好自動化生產(chǎn)指南》第5版（簡稱GAMP 5），根據(jù)定制的程度、故障和缺陷的風(fēng)險性，將軟件分為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)軟件、不可配置軟件、可配置軟件、定制應(yīng)用軟件等4類，其驗證交付物的數(shù)量和復(fù)雜程度要求也依次提高[5]。
2.3 法規(guī)條款的具體化
《系統(tǒng)》第十九條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)建立數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)的操作規(guī)程，定期對數(shù)據(jù)備份”，“備份數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)儲存在另一個單獨的、安全的地點，保存時間應(yīng)當(dāng)至少滿足本規(guī)范中關(guān)于文件、記錄保存時限的要求?！狈ㄒ?guī)中的“定期”是指多長時間；“保存時間”是多久；“單獨的、安全的地點”在哪里，都需要機(jī)構(gòu)根據(jù)各自的計算機(jī)化系統(tǒng)數(shù)據(jù)的重要性和風(fēng)險程度來明確。
因此，進(jìn)行數(shù)據(jù)完整性工作時，可以吸取同行的經(jīng)驗教訓(xùn)，但是沒有現(xiàn)成的、通用的解決方案可以照搬，必須根據(jù)機(jī)構(gòu)自身的特點、各系統(tǒng)的風(fēng)險程度制訂個性化的解決方案。
3 適度即可 謹(jǐn)防過度
《系統(tǒng)》第三條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)根據(jù)書面的風(fēng)險評估結(jié)果確定驗證和數(shù)據(jù)完整性控制的程度”；第十二條規(guī)定：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果，對所采用軟件進(jìn)行分級管理”；第二十條規(guī)定：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立應(yīng)急方案，以便系統(tǒng)出現(xiàn)損壞時啟用。應(yīng)急方案啟用的及時性應(yīng)當(dāng)與需要使用該方案的緊急程度相關(guān)。”也就是說，法規(guī)允許機(jī)構(gòu)自行確定驗證與數(shù)據(jù)完整性控制的程度和應(yīng)急方案啟用的及時性。
開始接觸數(shù)據(jù)完整性工作的人很容易理想化，希望工作滴水不漏。其實，法規(guī)制定者也好、檢查人員也好，都能理解由人開發(fā)、由人操作的計算機(jī)化系統(tǒng)不可避免地存在缺陷，所以，不會不切實際地要求做到零風(fēng)險；而是要求風(fēng)險處于可接受的程度，并且在出現(xiàn)問題時能得到及時有效的解決。
比如：我們備份數(shù)據(jù)并放在與生產(chǎn)數(shù)據(jù)庫服務(wù)器不同的地方進(jìn)行保存。但如果生產(chǎn)數(shù)據(jù)和備份數(shù)據(jù)同時損壞（這是有可能的）怎么辦？我們就做兩套備份并放在兩個不同的地方，如果生產(chǎn)數(shù)據(jù)和兩套備份數(shù)據(jù)都同時損壞（這種可能性也不是零）又怎么辦？這樣推理下去，豈不是要做三套、四套直至無數(shù)套備份？其實，由于生產(chǎn)數(shù)據(jù)和備份數(shù)據(jù)同時損壞的可能性很低，當(dāng)生產(chǎn)數(shù)據(jù)出現(xiàn)問題時使用備份數(shù)據(jù)進(jìn)行恢復(fù)；當(dāng)備份數(shù)據(jù)損壞時立即再對生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行備份。所以，做一套備份就可以了，對于特別重要并且無法補(bǔ)救的數(shù)據(jù)，做兩套備份也足夠了。
4 完整體系 避免片面
《系統(tǒng)》第五條規(guī)定：“計算機(jī)化系統(tǒng)生命周期中所涉及的各種活動，如驗證、使用、維護(hù)、管理等”；第十七條規(guī)定：“計算機(jī)化系統(tǒng)的變更應(yīng)當(dāng)根據(jù)預(yù)定的操作規(guī)程進(jìn)行，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括評估、驗證、審核、批準(zhǔn)和實施變更等規(guī)定。”
計算機(jī)化系統(tǒng)數(shù)據(jù)完整性的控制主要與專業(yè)軟件相關(guān)，因此，軟件有時會被誤認(rèn)為是工作的全部。但是，如果計算機(jī)、網(wǎng)絡(luò)等硬件出現(xiàn)故障，系統(tǒng)的使用和管理人員不具備相應(yīng)的能力，使用和管理沒有操作規(guī)程而具有隨意性，數(shù)據(jù)的完整性就不能得到保證。因此，它是一項體系性的工作，軟件、硬件、人員、管理等缺一不可[6]，甚至一些軟件的缺陷需要通過管理手段作為補(bǔ)充。數(shù)據(jù)完整性工作啟動的時候，最好先將機(jī)構(gòu)的現(xiàn)狀對照法規(guī)進(jìn)行全面的差異性分析，作出整體診斷和體系性的解決方案，再根據(jù)問題的重要性、急迫性分步實施。
5 基于現(xiàn)狀 因時制宜
《系統(tǒng)》第十五條規(guī)定：“復(fù)核可以由另外的操作人員完成，或采用經(jīng)驗證的電子方式”；第十九條規(guī)定：“必須采用物理或者電子方法保證數(shù)據(jù)的安全”；第十四條規(guī)定：“對于系統(tǒng)自身缺陷，無法實現(xiàn)人員控制的，必須具有書面程序、相關(guān)記錄本及相關(guān)物理隔離手段?！辈捎萌斯せ螂娮臃绞綇?fù)核、采用物理或者電子方法保證數(shù)據(jù)的安全，都是合規(guī)的?？梢姡L(fēng)險控制的方法具有多樣性，有的自動化程度高、有的成本低、有的簡單易行……，機(jī)構(gòu)可以根據(jù)當(dāng)前的條件進(jìn)行選擇，對于存在缺陷的系統(tǒng)并非只能更換，也可以通過管理手段來補(bǔ)救。高大上不是標(biāo)準(zhǔn)答案，選項有多個，答案不唯一，沒有絕對的正確與否，只有是否合適。
例如，某機(jī)構(gòu)將在半年后搬遷至新的實驗大樓，而目前在用大樓的儀器室沒有網(wǎng)絡(luò)端口，無法使用網(wǎng)絡(luò)版的色譜工作站軟件。如果為了半年的使用而鋪設(shè)網(wǎng)絡(luò)顯然很浪費。這種情況下，可以采用工作量稍大但成本較低的方法：對每臺單機(jī)版的色譜工作站軟件和操作系統(tǒng)做好用戶及權(quán)限管理、人工備份數(shù)據(jù)，并做好相關(guān)的操作規(guī)程和工作記錄。
綜上所述，對于數(shù)據(jù)完整性控制工作要有正確的態(tài)度，把握“考慮患者安全、數(shù)據(jù)完整性和產(chǎn)品質(zhì)量”這一根本原則。這項工作并不只是購買一兩套軟件或者委托軟件供應(yīng)商對各個軟件進(jìn)行驗證；而是一項涉及硬件、軟件、人員、管理等各個方面的體系性工作?？梢越梃b同行的經(jīng)驗，但必須根據(jù)自身的特點，作出基于現(xiàn)狀的、適度的解決方案。
參考文獻(xiàn)：
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[3]楊顯梅，李靖.計算機(jī)化系統(tǒng)在制藥行業(yè)的應(yīng)用[J].中國新技術(shù)新產(chǎn)品，2013，10（下）：27-28.
[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一《計算機(jī)化系統(tǒng)》[S].2015.
[5]ISPE. GAMP5：A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems[S]. 2008.
[6]張河戰(zhàn)，毛歆.世界衛(wèi)生組織藥品質(zhì)量控制實驗室管理規(guī)范簡介[J].中國藥事，2011，25（3）：301-312.
來源：廣東省藥品檢驗所
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